Aslen Sivas'ın Gürün ilçesinin Göbekören köyünden olan Temel Karamollaoğlu, 7 Haziran 1941 tarihinde Üzeyir ve Münire Karamollaoğlu çiftinin yedi çocuğundan biri olarak Kahramanmaraş'ta doğdu. Öğretmen olan babasının görevi nedeniyle ilk ve orta öğrenimini çeşitli illerde tamamlamasının ardından 1960'lı yıllarda burslu olarak gittiği İngiltere'de Manchester Üniversitesi Bilim ve Teknoloji Enstitüsü Tekstil Teknoloji Mühendisliği Bölümünden 1964 yılında mezun oldu. 1967 yılında aynı üniversitede yüksek lisans eğitimini tamamladı. Aynı yıl Türkiye'ye dönerek Sümerbank'ta proje mühendisi olarak işe başladı. 1967 yılında Devlet Planlama Teşkilatı'nda (DPT) uzman olarak görev aldı. 1967 ve 1972 yılları arasında DPT'de tekstil sektör uzmanı olarak çalıştı. Askerlik hizmetinden sonra iki yıl özel sektörde çalışan Karamollaoğlu, 1975 yılında Sanayi ve Teknoloji Bakanlığı Teşvik ve Uygulama Genel Müdürü olarak görev yaptı. İyi derecede İngilizce bilen Karamollaoğlu, 1965'ten beri İngiliz asıllı Ayşe Yasemin Karamollaoğlu ile evli ve 5 çocuk babasıdır.
1977 yılında MSP'den Sivas milletvekili olarak seçildi. Parlamento çalışmalarında KİT Komisyonu üyeliği yaptı ve Avrupa Konseyi Parlamenter Meclisi'nde Türkiye'yi temsil etti. 1978’de parti genel kurulu üyeliğine seçildi.
12 Eylül Darbesi'nden sonra 1987 Türkiye anayasa referandumuna kadar aktif siyasetten uzak kaldı. 1980'lerde bir müddet özel müşavirlik yaptı ve daha sonra bir tekstil firmasında idari görevlerde bulundu.
Referandumla birlikte politik hayata geri döndü ve RP genel idare kurulu üyeliğine seçildi. 1989 yılında RP'den Sivas belediye başkanlığına seçildi. Bir dönem belediye başkanlığı yaptıktan sonra 1994 mahallî idareler seçimlerinde aynı ilde yeniden RP'den belediye başkanı seçildi.
1995 genel seçimlerinde RP'de Sivas Milletvekili olarak parlamentoya girdi. Bu dönemde NATO Parlamenter Asamblesi üyesi olarak görev yaptı. Aynı dönemde Refah Partisi grup başkanvekilliğine seçildi. Bu görevini RP'nin kapatılmasına kadar sürdürdü.
Refah Partisi’nin Anayasa Mahkemesi tarafından kapatılmasından sonra Fazilet Partisi'ne katıldı. 1999 seçimlerinde Sivas’tan yeniden milletvekili seçildi. Bu yasama döneminde NATO Parlamenter Asamblesi üyeliği devam etti. Mayıs 2000 tarihinde yapılan parti kongresinde genel idare kurulu üyeliğine seçildi ve dış ilişkilerden sorumlu genel başkan yardımcılığı görevine getirildi. Rahşan Affı'na destek verdi, 21 Aralık 2000'de yapılan oylamada kabul oyu verdi.
Yüksek İstişare Kurulu tarafından 24 Ekim 2016 tarihinde SP genel başkan adaylığına seçildi. 30 Ekim 2016 tarihinde gerçekleştirilen SP 6. Olağan Kongresi'nde 891 delegenin 871'inin oyunu alarak SP Genel Başkanlığı görevine seçildi. Karamollaoğlu, 3 Kasım 2019'da gerçekleştirilen Saadet Partisi 7. Olağan Kongresi'nde yeniden genel başkan seçildi.
Karamollaoğlu, 2018 seçimi için cumhurbaşkanlığı adaylığını açıklarken.
2018 Türkiye cumhurbaşkanlığı seçiminde cumhurbaşkanı adayı olmak için 2 Mayıs 2018'de YSK'ya başvurdu ve seçmenlerin aday teklifinde bulunabildiği üçüncü gün olan 6 Mayıs 2018'de gerekli 100.000 imzaya ulaşarak aday olmaya hak kazandı.
Seçimlerde 443.704 oy alarak yüzde 0,89 oranına ulaştı.
Saadet Partisi yüksek istişare kurulu başkanlığı Hâlihazırda genel başkanlığı yürüten Karamollaoğlu, 1 Ekim 2021 tarihinde vefat eden görevdeki YİK başkanı Oğuzhan Asiltürk'ün yerine 4 Ekim 2021 tarihinde oy birliği ile seçilmiştir.
